NEUROPROTECCION

Avances en el tratamiento del glaucoma : agentes neurotróficos

Las causas del glaucoma son complejas y también lo son sus regímenes de tratamiento. Es como si el glaucoma fueran varias enfermedades distintas.

El control de la presión intraocular (PIO) en el segmento anterior es ciertamente una consideración fundamental, pero el punto final (patológico) del glaucoma es la muerte de las células ganglionares de la retina en el segmento posterior. Es un tratamiento un poco incongruente, pero es lo que hacemos hoy.

La enfermedad en sí es probablemente una neuropatía óptica, una de las muchas enfermedades que pueden afectar a las neuronas. Sin embargo, es única en cuanto a que la célula ganglionar afectada y la ceguera son los puntos finales.

Biológica y físicamente, el glaucoma se caracteriza por cambios en el disco óptico, en el nervio óptico y en el cerebro, y por la muerte de las células ganglionares. Funcionalmente, los cambios conducen a la deficiencia visual, como se ejemplifica mejor por una disminución en el campo visual. Por lo tanto, el desarrollo de métodos de preservación de la función de células ganglionares y la vida útil son los objetivos finales en el mantenimiento de la visión en el glaucoma. Una forma de conseguir la conservación es a través de neuroprotección y el uso de agentes para intentar conseguir la supervivencia de la neurona.

En un enfoque racional para el control de enfermedades, primero se debe preguntar: ¿Cuáles son las etapas patogénicas del glaucoma donde los agentes neurotróficos podrían ser eficaces? . La intervención puede llegar relativamente temprano, tal vez en los primeros signos de cambios físicos y estructurales en la región del disco y el nervio óptico, o por lo menos en los primeros signos de pérdida de visión. Estos cambios podrían tener sus raíces en las alteraciones bioquímicas secundarias a la lesión primaria, pero aún lo suficientemente temprano para retardar, detener o incluso revertir el proceso de la enfermedad. Un objetivo terapéutico primordial sería el proceso de la muerte de las células ganglionares. Un área importante pero difícil será controlar la gliosis y los cambios que se producen en la activación glial. Sin embargo, los efectos de los agentes neurotróficos serán diferentes según las diferentes etapas de la enfermedad.

Una de las principales teorías en cuanto a la causa del glaucoma es la pérdida de la acción de neurotrofina en las células ganglionares, esta pérdida sería muy probablemente debido al efecto de aumento de la PIO en el bloqueo de transporte axonal retrógrado. Una segunda vía podría implicar el daño tóxico (excitotoxicidad) a las células ganglionares debido a aumentos anormales de glutamato, óxido nítrico (NO), entre otros. Una tercera vía importante que conduce al daño celular es una vía oxidativa. El daño oxidativo puede producirse en casi cualquier área de la célula (por ejemplo, el núcleo, mitocondria, o la membrana celular) y aumenta con el envejecimiento. Una cuarta vía común de muerte celular se cree que es a través de la muerte celular programada de apoptosis. De hecho, en la mayoría de las vías de daños se activa esta ruta hasta la muerte celular. Por último, grandes daños se puede hacer a través de la activación de células gliales y gliosis.

Estas vías no son mutuamente excluyentes. Los tratamientos que abordan algunos o todos de estos paradigmas teóricamente deberían ser eficaces para prolongar la vida de las células ganglionares, como la existencia de un factor de supervivencia neuronal. Los siguientes son resúmenes de la investigación en estas cinco áreas de interés en relación con el uso de agentes neurotróficos con posibles direcciones futuras para aplicaciones terapéuticas.

1.- Suplementación con neurotrofina

Las células ganglionares parecen ser tónicamente dependientes de agentes neurotróficos para el mantenimiento de la homeostasis celular. Por ejemplo, el transporte axonal obstruido al factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) se ha descrito en modelos animales de glaucoma, y se observa un aumento de la supervivencia de las células ganglionares después de la administración de BDNF. Los receptores de BDNF (TrkB) se encuentran en los axones de células ganglionares. El factor neurotrófico ciliar también es eficaz en la preservación de las células ganglionares durante un período prolongado cuando se suministra mediante terapia génica lentivirus. Y ante una apoptosis de las células ganglionares se ha informado que le preceden un bloqueo de transporte axonal y cambios en los niveles de neurotrofinas. Una cuestión no resuelta que surge es: ¿Cuánto daño se hace realmente con la privación de neurotrofina, y si es significativo, puede ser invertido de manera efectiva?

El trabajo sobre la retinosis pigmentaria (RP) lidera el camino en la definición sobre la supervivencia neuronal . En 1990, LaVail y su grupo (Faktorovich y col.)  mostraron que el factor de crecimiento de fibroblastos básico, podría retrasar la degeneración de una neurona en un modelo animal de RP. Desde entonces, más de 30 factores naturales en el cerebro, la retina y otros tejidos se han encontrado que inhiben la muerte de las células fotorreceptoras. Estos fueron llamados originalmente factores de crecimiento, pero ahora es más apropiado llamar factores neurotróficos. La mayoría de estos tienen varias funciones biológicas, incluyendo la regulación del crecimiento, pero todos son inhibidores de la apoptosis, aunque con distintos niveles de neuroprotección. Uno de los factores neurotróficos clásicos estudiados por LaVail et al., BDNF, de hecho ha sido demostrado ser eficaz en un modelo de rata con glaucoma . Otro interesante agente terapéutico en el glaucoma es el derivado del epitelio pigmentario (PEDF). Zhou y col. encontraron que el PEDF es protector de las células ganglionares en el modelo de ratón DBA/2J con glaucoma. Los niveles reducidos de factor de necrosis tumoral (TNF), IL-18, y proteína ácida fibrilar glial se encontraron después de tratamiento con PEDF, y se postuló que PEDF tiene un efecto anti-inflamatorio en la preservación de las células ganglionares. De manera similar, Ishibashi y colaboradores (Miyazaki y col.) trataron ratas normales con SIV-hPEDF, y 2 semanas más tarde, las retinas sometidas a estrés transitorio tuvieron hipertensión ocular. Posteriormente, se ha encontrado que el número de células ganglionares fue mayor en los ojos tratados. Debido a otras propiedades de la molécula de PEDF, también se ha sugerido que podría ser útil en el glaucoma neovascular y que puede proteger de la gliosis . También es eficaz como agente neurotrófico, la brimonidina, un agente reductor de la PIO. Calkins y compañeros de trabajo (Lambert y col.) han informado recientemente de que es un neuroprotector de las células ganglionares "pertinente no sólo en el cuerpo de la célula, sino en toda la via optica". De manera similar, Dipolo y col. (Almasieh ) han sugerido que los receptores muscarínicos son buenas dianas terapéuticas para el glaucoma; con galantamina , se activan los receptores muscarínicos M1 y M4 ACh. Curiosamente, Bai y col. han informado de que α2-macroglobulina podría ser un objetivo en la neuroprotección de células ganglionares, ya que esta aumentada en un modelo animal de glaucoma y es neurotóxica "mediante la inhibición de la actividad neuroprotectora de NGF a través de receptores TrkA".

Basándose en la investigación sobre degeneración de los fotorreceptores, Lincoln ha mostrado ensayos clínicos sobre el factor neurotrófico ciliar (CNTF) en pacientes con RP y DMAE seca . Una técnica llamada tecnología de encapsulado de células ofrece CNTF a la retina. En este sistema, una pequeña cápsula se coloca en el interior del ojo del paciente. Dentro de la cápsula hay células especiales que producen CNTF. El CNTF sale de la cápsula y entra en la retina, donde ayuda a proteger las células fotorreceptoras enfermos.

La mayoría de los agentes neurotróficos han sido probados para la degeneración de fotorreceptores y neuropatías similares. Una búsqueda sistemática de la eficacia y seguridad de todos estos agentes son realizados en modelos preclínicos de glaucoma. Los agentes neurotróficos usados tales como CNTF y BDNF están en ensayos clínicos de glaucoma.

2. Daño neurotóxico

Varias sustancias pueden conducir a la neurodegeneración. Entre ellos el glutamato, el calcio y el óxido nítrico, y otros radicales libres.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central. La unión al receptor del glutamato conduce a la entrada de calcio y sodio. El exceso de glutamato, puede permitir demasiada entrada de calcio en la neurona, y la activación de la apoptosis. Normalmente, la enzima glutamina sintetasa, que está en las células de Müller, controla este exceso de glutamato.

El efecto tóxico de L-glutamato en las células ganglionares ha sido reportado en animales. En 1996, Dreyer y col. crearon un gran interés sobre la información de glutamato aumentado en el vítreo de pacientes con glaucoma, y en animales. En una línea similar, Honkanen no vió ningún aumento en muestras de vítreo obtenidos de humanos con glaucoma. De hecho, otros han dado pruebas de la invulnerabilidad de las células ganglionares de la retina ,y que sería la célula amacrina el sitio principal de la sensibilidad y el daño por el glutamato.

La memantina, un bloqueador de los canales NMDA, ha demostrado tener un efecto protector en modelos de ratón y mono con glaucoma. Debido a esto, Allergan (Irvine) ha llevado a cabo dos ensayos clínicos (están en fase 3) con memantina. Desafortunadamente, el segundo ensayo no reprodujo los resultados de la primera, y los resultados mostraron que los pacientes que recibieron una alta dosis de memantina no mejoraron más que los del grupo placebo. Sin embargo Weinreb y su grupo (Yucel y col.) informaron de que la memantina protege a las neuronas del geniculado lateral en un glaucoma experimental de un modelo animal.

Hace una década, hubo una intensa actividad en el examen de neuroprotectores similares en enfermedades neurodegenerativas tales como la apoplejía, la epilepsia y la enfermedad de Parkinson, así como en el glaucoma.

El glutamato elevado conduce a una mayor afluencia de calcio en las células ganglionares, que en exceso puede conducir a daño neuronal. Es lógico entonces investigar los bloqueadores de los canales de calcio, para la neuroprotección en el glaucoma. Flunarizina (un bloqueador de tipo T) puede proteger neuronas de la retina contra la isquemia de retina, mientras que la nimodipina (un bloqueador de tipo L) no protege contra el daño inducido por glutamato en las neuronas del cerebro. No hay diferencia en la progresión del glaucoma en los pacientes que utilizan bloqueantes sitémicos de canales de calcio para otros fines.

Con un aumento del calcio, puede haber un aumento de radicales libres tales como el oxido nitrico (NO). Sin un electrón libre, NO + puede en realidad ser neuroprotector. Como un radical libre, sin embargo, el NO produce apoptosis, lo que altera la función mitocondrial y el ADN . NO también puede reaccionar con el superóxido para formar la molécula de peroxinitrato, que es muy tóxico.

A la luz del efecto de los radicales libres, los inhibidores de NO  se han probado en modelos animales preclínicos de glaucoma. Neufeld y col. han sido los más firmes defensores de la teoría de que el NO contribuye a la neurotoxicidad en la cabeza del nervio óptico de pacientes con primario de ángulo abierto. No hubo resultados aceptables.

3. Los antioxidantes

En general, un desequilibrio entre pro-y antioxidantes puede conducir a daño celular. Por lo tanto, en muchos tipos de patologías, los antioxidantes son útiles al menos retrasando el daño celular. En animales, la muerte de células ganglionares se informa de que es inhibida por antioxidantes, en algunos trabajos. En los seres humanos, un estudio reciente informa de la relación entre el daño oxidativo del ADN y la disminución del estado antioxidante "en el humor acuoso y suero de pacientes con glaucoma ". Sin embargo, un gran estudio prospectivo epidemiológico mostró poca asociación entre el consumo de antioxidantes y el riesgo de progresión del glaucoma. Estudios recientes han demostrado que la disfunción celular que implica estrés oxidativo en las células de la lámina cribosa, se da en pacientes con glaucoma.  Los efectos incluyen la interrupción de la función mitocondrial. Estos estudios y otras pruebas indican que el daño oxidativo puede resultar en (o al menos acompañar) un daño significativo de células ganglionares y conducir a la disfunción celular y la muerte.

Es evidente que los antioxidantes pueden ralentizar la progresión de la enfermedad en algunos neuro-patologías, incluyendo algunos pacientes con DMAE seca en la etapa intermedia. Los ensayos en curso con antioxidantes como la luteína podría mostrar que ellos también pueden retrasar la progresión de la DMAE seca. En RP, dos grupos de investigación dirigida por Theo van Veen y Peter Campochiaro han demostrado que otros tipos de antioxidantes (por ejemplo, RetinaComplex van Veen, APO Pharmaceuticals International BV, Volendam, Holanda) frenan el curso de la degeneración retiniana en modelos animales con RP . Un pequeño ensayo clínico en España ha informado recientemente de buen éxito en frenar la degeneración de los pacientes con RP o DMAE seca usando RetinaComplex. Varios ensayos con antioxidantes se han completado o están en curso. En el estudio AREDS-2, se prueba la luteína y la zeaxantina, y con ácidos grasos omega-3 de cadena larga, con la esperanza de que todos ellos actúan como antioxidantes y así proteger a las células fotorreceptoras. La suplementación diaria con vitamina B reduce el riesgo de DMAE. Es probable que todos estos antioxidantes serían eficaces para frenar  la muerte de la celula ganglionar.

4. Apoptosis

La apoptosis es el camino por el que las células "cometen suicidio", en particular las células enfermas o dañadas. Quigley y col. demostraron que las células ganglionares mueren por apoptosis en dos modelos animales de glaucoma experimental. En 1997, McKinnon afirmó que "células de la retina mueren por el mecanismo de apoptosis." En 1999, Nickells escribió que "el mecanismo de la apoptosis de las células ganglionares es poco conocido." Más de una década después, esto sigue siendo cierto. Una gran cantidad de evidencias enlazan el glaucoma a la apoptosis. Por ejemplo, Huang y col. demostraron, en un modelo de rata, que el aumento de la PIO llevó a la activación de la calcineurina fosfatasa en proteínas y la apoptosis de células ganglionares a través de la desfosforilación de BAD (un miembro proapoptótico de la familia CL-2) y un aumento del citocromo c citoplasmático. Es importante destacar que, FK506 (un inhibidor de la calcineurina) reduce la desfosforilación del BAD y la liberación del citocromo c al tiempo que aumenta la supervivencia de las células ganglionares. Curiosamente, no hay evidencia de que las celulas ganglionares maduras tengan una mayor susceptibilidad a la apoptosis de las células más jóvenes; todo ello debido a una disminución en la activación de algunas vías que incluyen la supervivencia de IAP (inhibidores de la apoptosis) y de TRAF (TNF asociados al receptor ). Finalmente, hay pruebas de la caspasa y la participación de la calpaína en la muerte de las células ganglionares. Las caspasas son parte del sistema enzimático en la apoptosis. La inhibición de la calpaína protege a las células ganglionares en varios paradigmas preclínicos que promueven la muerte célular.

Hay muchos agentes que inhiben diferentes pasos de la vía apoptótica. Muchos de estos agentes mencionados anteriormente han demostrado ser útiles en la DMAE seca y en la RP. En el glaucoma, agentes eficaces incluyen a los inhibidores de la caspasa, tales como nipradilol ( inhibe la caspasa-3),  calpeptin (un inhibidor de calpaína, específico, que protege a las células ganglionares contra el influjo del calcio) ;   tafluprost, que promueve la viabilidad celular en RGC-5 cuando están estresadas por el glutamato; y otros.

Una amplia gama de agentes han demostrado una actividad antiapoptótica, y son candidatos terapéuticos en el glaucoma. Debido a que la apoptosis está lejos en el camino bioquímico del daño celular, el uso de inhibidores de apoptosis puede ser menos eficaz en la restauración de la visión de otros agentes (por ejemplo, antioxidantes).

5. Gliosis

La activación de las células gliales y su proliferación se ve en las degeneraciones neuronales y podría ser un factor contribuyente en la muerte de células ganglionares por el glaucoma. En el modelo de ratón DBA/2J, la gliosis reactiva, no proliferativa se ha informado que es predominate. Otros, han demostrado que la reactividad de los astrocitos es un evento temprano en el ratón DBA/2J y que esto juega un papel en la pérdida de axones en el glaucoma. Del mismo modo, la activación de la microglia se ha postulado que juega un papel en la pérdida de la función y la degeneración del nervio óptico. Estas células gliales activadas liberan niveles anormales de citoquinas (por ejemplo, TNF), así como de especies reactivas de oxígeno y el NO, que pueden dañar las células ganglionares.

Sobre la base de estos hallazgos, algunos trabajos han sido publicados (minociclina y PEDF), pero pienso que son muy densos para este artículo.

En resumen, necesitamos una mejor comprensión de la causa subyacente del glaucoma, es decir, más investigación básica.

Debe haber más ensayos preclínicos con agentes neurotróficos y antioxidantes, que ya se ha demostrado que protegen las neuronas y las células fotorreceptoras. Es interesante señalar que incluso se ha sugerido que la erradicación de Helicobacter pylori podría actuar como neuroprotector en glaucoma. De todo esto, debemos pasar a las pruebas clínicas con agentes para los cuales ya existe una prueba de eficacia y seguridad en ensayos preclínicos .

Por último, se debe prestar más atención a la prevención. Por ejemplo, al principio usaría una terapia antioxidante para detener la aparición en aquellos con antecedentes familiares de glaucoma, o para ralentizar o detener la progresión si el proceso de la enfermedad puede ser detectado en una etapa temprana.

Siento que haya sido un poco extenso. Hay campos abiertos de investigación al respecto de esta enfermedad de la papila óptica y de las celulas ganglionares de nuestra retina. Nosotros, nos guiamos de los valores clínicos habituales y de una detallada tomografia de la capa de fibras nerviosas, para observar como alguna medidas antioxidantes con efecto neuroprotector, ayudan a estabilizar el avance del glaucoma. Entre ellas, el resveratrol, ginkgo biloba, trimetazidina, y otras ( ALA).