MEJORA CIRCULATORIA , en diabéticos

La vildagliptina en adición a la metformina mejora el flujo sanguíneo retiniano y la deformabilidad de los eritrocitos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

Numerosas alteraciones microvasculares reológicas caracterizan la patología vascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Este estudio investigó los efectos de vildagliptina en comparación con glimepirida sobre el flujo sanguíneo microvascular retiniano y la deformabilidad de los eritrocitos en la DM2.

Cuarenta y cuatro pacientes con diabetes tipo 2 tratados con metformina en monoterapia fueron incluidos en este estudio aleatorizado,  durante más de 24 semanas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir vildagliptina (50 mg dos veces al día) o glimepirida ajustada individualmente hasta 4 mg, además del tratamiento con metformina. El flujo de sangre en la retina microvascular (RBF) y  la luz de la pared arteriolar  (WLR) se evaluaron utilizando un escáner de láser doppler. Además, el índice de alargamiento de eritrocitos (IE) se midió a diferentes tensiones de cizallamiento .

Ambos tratamientos mejoraron el control glucémico . Mientras que sólo ligeras modificaciones del FSR y el WLR se pudieron observar durante el tratamiento con glimepirida, con vildagliptina aumentó significativamente el flujo de sangre en retina y la disminución de la WLR arterial (p <0,05 vs basal, respectivamente). El IE aumentó durante ambos tratamientos en un amplio rango de tensiones de cizallamiento aplicadas (p <0,05 vs basal). Una correlación inversa se pudo observar entre la mejora del control glucémico (HbA1c) y la IE (r = -0,524, p <0,0001), pero no con los cambios en las mediciones microvasculares retinianos.

Nuestros resultados sugieren que vildagliptina podría ejercer efectos beneficiosos sobre el flujo microvascular . En contraste, la mejora en la deformabilidad de los eritrocitos se observa en ambos grupos de tratamiento, parece ser un correlato de la mejora del control glucémico.

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se asocia a numerosas anomalías vasculares y hemorreológicas que se funden juntos en un alto riesgo desproporcionado para el desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares, como la retinopatía, nefropatía, neuropatía o la enfermedad cardiovascular. La evaluación de la arquitectura microvascular retiniana y la investigación del flujo sanguíneo arterial retiniano permite detectar anomalías vasculares precoces en pacientes con DM2, incluso antes de la manifestación clínica de la retinopatía diabética.  En estudios recientes se observa una estrecha asociación entre las alteraciones microvasculares en la retina y un mayor riesgo para el desarrollo de la nefropatía, neuropatía, infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Recientemente, los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV) se han introducido en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Un par de estudios sugiere efectos pleiotrópicos fuera del control metabólico de este tipo de medicamentos.

El objetivo de este estudio exploratorio fue investigar el efecto de vildagliptina en comparación con glimepirida como complemento a la metformina en el flujo sanguíneo retiniano microvascular, la arquitectura microvascular retiniana y deformabilidad de los eritrocitos en pacientes diabéticos tipo 2 inadecuadamente controlados con monoterapia con metformina.

Se compararon los efectos microvasculares y hemorreológico de tratamiento con vildagliptina oa glimepirida en pacientes diabéticos tipo 2 previamente tratados con metformina. Para ser considerados elegibles, los pacientes debían tener entre 30 a 80 años con una HbA1c en el rango de 6,5 a 9,5%. Los principales criterios de exclusión fueron: infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular en los 6 meses antes del ingreso al estudio, insuficiencia hepática o renal, retinopatía diabética proliferativa moderada o, más de un episodio de hipoglucemia grave inexplicable dentro de los 6 meses, el tratamiento previo con otros fármacos antidiabéticos con la excepción de la metformina dentro de los últimos 3 meses y la hipertensión incontrolada (presión sanguínea sistólica> 160 y / o la presión arterial diastólica> 90 mmHg).

Los pacientes elegibles fueron aleatorizados a vildagliptina o a glimepirida en una proporción de 1:1. Los pacientes recibieron 50 mg de vildagliptina dos veces al día. La glimepirida se administró en la mañana con un ajuste de la dosis individual en la gama de 0,5 a 4 mg para alcanzar el mejor control de la glucemia posible, a juzgar por el investigador.

El flujo sanguíneo capilar retiniano se evaluó mediante escaneo láser doppler con flujometría a 670 nm (Heidelberg Retina caudalímetro, Heidelberg Engineering, Alemania).

En ambos grupos, se pudo observar un aumento del flujo sanguíneo retiniano (RBF) y una disminución en la proporción de la luz de la pared arteriolar retiniana (WLR) . Después de 24 semanas de tratamiento, el aumento del FSR y la disminución en el WLR alcanzaron significación estadística durante el tratamiento con vildagliptina, pero no durante el tratamiento con glimepirida. No se encontró asociación entre los cambios en la glucosa, HbA1c, o los niveles de adiponectina con los parámetros de la RBF o arteriolar AMLT.

La carga de la diabetes tipo 2 es impulsado por el desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares. La disfunción vascular, los cambios en la arquitectura vascular, y las alteraciones hemorreológicas son características tempranas asociadas con la obesidad, el síndrome metabólico y el desarrollo de diabetes tipo 2. La remodelación de las arteriolas y las arterias pequeñas es una característica temprana en la patología vascular de la retina, y se encuentran a menudo incluso antes de que el diagnóstico clínico de la retinopatía diabética. La retina ofrece un enfoque único para visualizar la microcirculación humana de forma no invasiva y segura in vivo. El daño vascular retiniano ha demostrado ser predictivo para el desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares. Una disminución del flujo sanguíneo retiniano se pudo observar en DM2 en asociación con la nefropatía diabética, y un aumento en la pared arterial es proporcional y se encuentra asociado con un aumento de la presión arterial, y en pacientes con antecedentes de eventos cerebrovasculares o cardiovasculares.  

El tratamiento con la vildagliptina ha demostrado ser bien tolerada, para reducir altibajos de la glucosa, y para mejorar la capacidad funcional de las células beta. Además de los efectos metabólicos, el tratamiento con inhibidores de la DPP-IV se supone que ejercen  varias actividades pleiotrópicos que podrían modular la función vascular en DM2.  GLP-1 receptores se expresan ampliamente en el páncreas, riñón, pulmón, cerebro, el infarto, y las células endoteliales. Hay evidencia creciente de que el GLP-1 puede mejorar la función endotelial y vascular al menos en parte a través de vías dependientes de óxido nítrico.

En nuestro estudio, el tratamiento con vildagliptina en DM2 resultó en una mejora significativa del FSR y una disminución significativa en el WLR arteriolar retiniana. Estos efectos sobre la microcirculación retiniana se hicieron evidentes en entre 12 y 24 semanas de tratamiento con vildagliptina, lo que indica algún tiempo que consumen los cambios estructurales en el sistema microvascular. Parece concebible que el tratamiento con vildagliptina interfiere con la remodelación vascular de las arterias pequeñas en pacientes con DM2.

Otro parámetro importante en el flujo sanguíneo microvascular es la viscosidad de la sangre, principalmente debido a las propiedades elásticas de las células rojas de la sangre. La medición de la deformabilidad de los eritrocitos refleja la capacidad de las células para deformarse al pasar a pequeños capilares donde la luz del vaso se hace menor que el diámetro exterior de las células de la sangre, y los eritrocitos necesitan adaptarse mientras pasan la red capilar . En una investigación reciente, se demostró que los pacientes con DM2 y enfermedad de la arteria coronaria presente con una alteración de la elasticidad de los eritrocitos en comparación con aquellos pacientes con enfermedad de la arteria coronaria sin DM2. Un aumento de la glucosa en sangre estimula la glicosilación de las proteínas esqueléticas beta-espectrina , anquirina, mientras que al mismo tiempo espectrina está dañada por la oxidación. Los eritrocitos en pacientes con diabetes tipo 2 muestran, además, una disminución de la Na + K +-ATPasa y la actividad Ca2 +-ATPasa.  Estos alteraciones afectan a la bicapa de la membrana de los eritrocitos en términos de su fluidez y podrían dar cuenta del aumento de la rigidez de las células. El papel de los niveles elevados de glucosa en la deformabilidad de los eritrocitos se ha descrito polémico.  Las razones de estas discrepancias son materia de debate y podría explicarse por diferentes poblaciones de pacientes o diseños de estudio. En nuestro estudio a las veinticuatro semanas de tratamiento con glimepirida y vildagliptina, se mejoró la deformabilidad de los eritrocitos en los pacientes con DM2. Una correlación inversa se pudo observar entre deformabilidad de los eritrocitos y los niveles de glucosa en ayunas (r = -0,417, p <0,0001), así como de HbA1c (r = -0,524, p <0,0001). Por lo tanto, la reducción de los niveles de glucosa en sangre en diabetes tipo 2 parece mejorar las propiedades elásticas de los eritrocitos independientes del tipo de tratamiento.

En conclusión, nuestro estudio sugiere que el tratamiento con vildagliptina ejerce efectos beneficiosos sobre el flujo sanguíneo microvascular retiniano y la arquitectura microvascular retiniana, que no podía ser explicada solamente por la mejoría del control metabólico. Por el contrario, el aumento en la elasticidad de los eritrocitos parece que se correlaciona con un mejor control glucémico y se encontró independientemente de la clase de fármaco. El tratamiento con vildagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 parece proporcionar efectos beneficiosos en el flujo sanguíneo microvascular lo que podría explicarse por mecanismos dependientes e independientes de glucosa.