La vildagliptina en adición a
la metformina mejora el flujo sanguíneo retiniano y la deformabilidad de los
eritrocitos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2
Numerosas alteraciones
microvasculares reológicas caracterizan la patología vascular en pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Este estudio investigó los efectos de
vildagliptina en comparación con glimepirida sobre el flujo sanguíneo
microvascular retiniano y la deformabilidad de los eritrocitos en la DM2.
Cuarenta y cuatro pacientes
con diabetes tipo 2 tratados con metformina en monoterapia fueron incluidos en
este estudio aleatorizado, durante más
de 24 semanas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir vildagliptina
(50 mg dos veces al día) o glimepirida ajustada individualmente hasta 4 mg,
además del tratamiento con metformina. El flujo de sangre en la retina
microvascular (RBF) y la luz de la pared
arteriolar (WLR) se evaluaron utilizando
un escáner de láser doppler. Además, el índice de alargamiento de eritrocitos
(IE) se midió a diferentes tensiones de cizallamiento .
Ambos tratamientos mejoraron
el control glucémico . Mientras que sólo ligeras modificaciones del FSR y el
WLR se pudieron observar durante el tratamiento con glimepirida, con vildagliptina
aumentó significativamente el flujo de sangre en retina y la disminución de la
WLR arterial (p <0,05 vs basal, respectivamente). El IE aumentó durante
ambos tratamientos en un amplio rango de tensiones de cizallamiento aplicadas
(p <0,05 vs basal). Una correlación inversa se pudo observar entre la mejora
del control glucémico (HbA1c) y la IE (r = -0,524, p <0,0001), pero no con
los cambios en las mediciones microvasculares retinianos.
Nuestros resultados sugieren
que vildagliptina podría ejercer efectos beneficiosos sobre el flujo
microvascular . En contraste, la mejora en la deformabilidad de los eritrocitos
se observa en ambos grupos de tratamiento, parece ser un correlato de la mejora
del control glucémico.
La diabetes mellitus tipo 2
(DM2) se asocia a numerosas anomalías vasculares y hemorreológicas que se
funden juntos en un alto riesgo desproporcionado para el desarrollo de
complicaciones micro y macrovasculares, como la retinopatía, nefropatía,
neuropatía o la enfermedad cardiovascular. La evaluación de la arquitectura
microvascular retiniana y la investigación del flujo sanguíneo arterial
retiniano permite detectar anomalías vasculares precoces en pacientes con DM2,
incluso antes de la manifestación clínica de la retinopatía diabética. En estudios recientes se observa una estrecha
asociación entre las alteraciones microvasculares en la retina y un mayor
riesgo para el desarrollo de la nefropatía, neuropatía, infarto de miocardio o
un accidente cerebrovascular.
Recientemente, los
inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV) se han introducido en el
tratamiento de la diabetes tipo 2. Un par de estudios sugiere efectos
pleiotrópicos fuera del control metabólico de este tipo de medicamentos.
El objetivo de este estudio
exploratorio fue investigar el efecto de vildagliptina en comparación con
glimepirida como complemento a la metformina en el flujo sanguíneo retiniano
microvascular, la arquitectura microvascular retiniana y deformabilidad de los
eritrocitos en pacientes diabéticos tipo 2 inadecuadamente controlados con
monoterapia con metformina.
Se compararon los efectos
microvasculares y hemorreológico de tratamiento con vildagliptina oa
glimepirida en pacientes diabéticos tipo 2 previamente tratados con metformina.
Para ser considerados elegibles, los pacientes debían tener entre 30 a 80 años
con una HbA1c en el rango de 6,5 a 9,5%. Los principales criterios de exclusión
fueron: infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular en los 6 meses
antes del ingreso al estudio, insuficiencia hepática o renal, retinopatía
diabética proliferativa moderada o, más de un episodio de hipoglucemia grave
inexplicable dentro de los 6 meses, el tratamiento previo con otros fármacos
antidiabéticos con la excepción de la metformina dentro de los últimos 3 meses
y la hipertensión incontrolada (presión sanguínea sistólica> 160 y / o la
presión arterial diastólica> 90 mmHg).
Los pacientes elegibles
fueron aleatorizados a vildagliptina o a glimepirida en una proporción de 1:1.
Los pacientes recibieron 50 mg de vildagliptina dos veces al día. La glimepirida
se administró en la mañana con un ajuste de la dosis individual en la gama de
0,5 a 4 mg para alcanzar el mejor control de la glucemia posible, a juzgar por
el investigador.
El flujo sanguíneo capilar
retiniano se evaluó mediante escaneo láser doppler con flujometría a 670 nm
(Heidelberg Retina caudalímetro, Heidelberg Engineering, Alemania).
En ambos grupos, se pudo
observar un aumento del flujo sanguíneo retiniano (RBF) y una disminución en la
proporción de la luz de la pared arteriolar retiniana (WLR) . Después de 24
semanas de tratamiento, el aumento del FSR y la disminución en el WLR alcanzaron
significación estadística durante el tratamiento con vildagliptina, pero no
durante el tratamiento con glimepirida. No se encontró asociación entre los
cambios en la glucosa, HbA1c, o los niveles de adiponectina con los parámetros
de la RBF o arteriolar AMLT.
La carga de la diabetes tipo
2 es impulsado por el desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares. La
disfunción vascular, los cambios en la arquitectura vascular, y las alteraciones
hemorreológicas son características tempranas asociadas con la obesidad, el
síndrome metabólico y el desarrollo de diabetes tipo 2. La remodelación de las
arteriolas y las arterias pequeñas es una característica temprana en la
patología vascular de la retina, y se encuentran a menudo incluso antes de que
el diagnóstico clínico de la retinopatía diabética. La retina ofrece un enfoque
único para visualizar la microcirculación humana de forma no invasiva y segura
in vivo. El daño vascular retiniano ha demostrado ser predictivo para el
desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares. Una disminución del flujo
sanguíneo retiniano se pudo observar en DM2 en asociación con la nefropatía
diabética, y un aumento en la pared arterial es proporcional y se encuentra
asociado con un aumento de la presión arterial, y en pacientes con antecedentes
de eventos cerebrovasculares o cardiovasculares.
El tratamiento con la
vildagliptina ha demostrado ser bien tolerada, para reducir altibajos de la
glucosa, y para mejorar la capacidad funcional de las células beta. Además de
los efectos metabólicos, el tratamiento con inhibidores de la DPP-IV se supone
que ejercen varias actividades
pleiotrópicos que podrían modular la función vascular en DM2. GLP-1 receptores se expresan ampliamente en el
páncreas, riñón, pulmón, cerebro, el infarto, y las células endoteliales. Hay
evidencia creciente de que el GLP-1 puede mejorar la función endotelial y
vascular al menos en parte a través de vías dependientes de óxido nítrico.
En nuestro estudio, el
tratamiento con vildagliptina en DM2 resultó en una mejora significativa del
FSR y una disminución significativa en el WLR arteriolar retiniana. Estos
efectos sobre la microcirculación retiniana se hicieron evidentes en entre 12 y
24 semanas de tratamiento con vildagliptina, lo que indica algún tiempo que
consumen los cambios estructurales en el sistema microvascular. Parece
concebible que el tratamiento con vildagliptina interfiere con la remodelación
vascular de las arterias pequeñas en pacientes con DM2.
Otro parámetro importante en
el flujo sanguíneo microvascular es la viscosidad de la sangre, principalmente
debido a las propiedades elásticas de las células rojas de la sangre. La
medición de la deformabilidad de los eritrocitos refleja la capacidad de las
células para deformarse al pasar a pequeños capilares donde la luz del vaso se
hace menor que el diámetro exterior de las células de la sangre, y los
eritrocitos necesitan adaptarse mientras pasan la red capilar . En una
investigación reciente, se demostró que los pacientes con DM2 y enfermedad de
la arteria coronaria presente con una alteración de la elasticidad de los
eritrocitos en comparación con aquellos pacientes con enfermedad de la arteria
coronaria sin DM2. Un aumento de la glucosa en sangre estimula la glicosilación
de las proteínas esqueléticas beta-espectrina , anquirina, mientras que al
mismo tiempo espectrina está dañada por la oxidación. Los eritrocitos en
pacientes con diabetes tipo 2 muestran, además, una disminución de la Na + K
+-ATPasa y la actividad Ca2 +-ATPasa. Estos alteraciones afectan a la bicapa de la
membrana de los eritrocitos en términos de su fluidez y podrían dar cuenta del
aumento de la rigidez de las células. El papel de los niveles elevados de
glucosa en la deformabilidad de los eritrocitos se ha descrito polémico. Las razones de estas discrepancias son materia
de debate y podría explicarse por diferentes poblaciones de pacientes o diseños
de estudio. En nuestro estudio a las veinticuatro semanas de tratamiento con
glimepirida y vildagliptina, se mejoró la deformabilidad de los eritrocitos en
los pacientes con DM2. Una correlación inversa se pudo observar entre
deformabilidad de los eritrocitos y los niveles de glucosa en ayunas (r =
-0,417, p <0,0001), así como de HbA1c (r = -0,524, p <0,0001). Por lo
tanto, la reducción de los niveles de glucosa en sangre en diabetes tipo 2
parece mejorar las propiedades elásticas de los eritrocitos independientes del
tipo de tratamiento.
En conclusión, nuestro
estudio sugiere que el tratamiento con vildagliptina ejerce efectos beneficiosos
sobre el flujo sanguíneo microvascular retiniano y la arquitectura
microvascular retiniana, que no podía ser explicada solamente por la mejoría
del control metabólico. Por el contrario, el aumento en la elasticidad de los
eritrocitos parece que se correlaciona con un mejor control glucémico y se
encontró independientemente de la clase de fármaco. El tratamiento con
vildagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 parece proporcionar efectos
beneficiosos en el flujo sanguíneo microvascular lo que podría explicarse por
mecanismos dependientes e independientes de glucosa.
