Avances en el tratamiento del
glaucoma : agentes neurotróficos
Las causas del glaucoma son
complejas y también lo son sus regímenes de tratamiento. Es como si el glaucoma
fueran varias enfermedades distintas.
El control de la presión
intraocular (PIO) en el segmento anterior es ciertamente una consideración fundamental,
pero el punto final (patológico) del glaucoma es la muerte de las células
ganglionares de la retina en el segmento posterior. Es un tratamiento un poco
incongruente, pero es lo que hacemos hoy.
La enfermedad en sí es
probablemente una neuropatía óptica, una de las muchas enfermedades que pueden
afectar a las neuronas. Sin embargo, es única en cuanto a que la célula ganglionar
afectada y la ceguera son los puntos finales.
Biológica y físicamente, el
glaucoma se caracteriza por cambios en el disco óptico, en el nervio óptico y en
el cerebro, y por la muerte de las células ganglionares. Funcionalmente, los
cambios conducen a la deficiencia visual, como se ejemplifica mejor por una
disminución en el campo visual. Por lo tanto, el desarrollo de métodos de
preservación de la función de células ganglionares y la vida útil son los
objetivos finales en el mantenimiento de la visión en el glaucoma. Una forma de
conseguir la conservación es a través de neuroprotección y el uso de agentes
para intentar conseguir la supervivencia de la neurona.
En un enfoque racional para
el control de enfermedades, primero se debe preguntar: ¿Cuáles son las etapas
patogénicas del glaucoma donde los agentes neurotróficos podrían ser eficaces?
. La intervención puede llegar relativamente temprano, tal vez en los primeros
signos de cambios físicos y estructurales en la región del disco y el nervio
óptico, o por lo menos en los primeros signos de pérdida de visión. Estos
cambios podrían tener sus raíces en las alteraciones bioquímicas secundarias a
la lesión primaria, pero aún lo suficientemente temprano para retardar, detener
o incluso revertir el proceso de la enfermedad. Un objetivo terapéutico
primordial sería el proceso de la muerte de las células ganglionares. Un área
importante pero difícil será controlar la gliosis y los cambios que se producen
en la activación glial. Sin embargo, los efectos de los agentes neurotróficos
serán diferentes según las diferentes etapas de la enfermedad.
Una de las principales
teorías en cuanto a la causa del glaucoma es la pérdida de la acción de
neurotrofina en las células ganglionares, esta pérdida sería muy probablemente
debido al efecto de aumento de la
PIO en el bloqueo de transporte axonal retrógrado. Una
segunda vía podría implicar el daño tóxico (excitotoxicidad) a las
células ganglionares debido a aumentos anormales de glutamato, óxido nítrico
(NO), entre otros. Una tercera vía importante que conduce al daño celular es
una vía oxidativa. El daño oxidativo puede producirse en casi cualquier
área de la célula (por ejemplo, el núcleo, mitocondria, o la membrana celular)
y aumenta con el envejecimiento. Una cuarta vía común de muerte celular se cree
que es a través de la muerte celular programada de apoptosis. De hecho, en
la mayoría de las vías de daños se activa esta ruta hasta la muerte celular.
Por último, grandes daños se puede hacer a través de la activación de células
gliales y gliosis.
Estas vías no son mutuamente
excluyentes. Los tratamientos que abordan algunos o todos de estos paradigmas
teóricamente deberían ser eficaces para prolongar la vida de las células
ganglionares, como la existencia de un factor de supervivencia neuronal. Los
siguientes son resúmenes de la investigación en estas cinco áreas de interés en
relación con el uso de agentes neurotróficos con posibles direcciones futuras
para aplicaciones terapéuticas.
1.- Suplementación con neurotrofina
Las células ganglionares
parecen ser tónicamente dependientes de agentes neurotróficos para el
mantenimiento de la homeostasis celular. Por ejemplo, el transporte axonal
obstruido al factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) se ha descrito en
modelos animales de glaucoma, y se observa un aumento de la supervivencia de las
células ganglionares después de la administración de BDNF. Los receptores de
BDNF (TrkB) se encuentran en los axones de células ganglionares. El factor
neurotrófico ciliar también es eficaz en la preservación de las células
ganglionares durante un período prolongado cuando se suministra mediante
terapia génica lentivirus. Y ante una apoptosis de las células ganglionares se
ha informado que le preceden un bloqueo de transporte axonal y cambios en los
niveles de neurotrofinas. Una cuestión no resuelta que surge es: ¿Cuánto daño
se hace realmente con la privación de neurotrofina, y si es significativo,
puede ser invertido de manera efectiva?
El trabajo sobre la retinosis
pigmentaria (RP) lidera el camino en la definición sobre la supervivencia
neuronal . En 1990, LaVail y su grupo (Faktorovich y col.) mostraron que el factor de crecimiento de
fibroblastos básico, podría retrasar la degeneración de una neurona en un
modelo animal de RP. Desde entonces, más de 30 factores naturales en el
cerebro, la retina y otros tejidos se han encontrado que inhiben la muerte de
las células fotorreceptoras. Estos fueron llamados originalmente factores de
crecimiento, pero ahora es más apropiado llamar factores neurotróficos.
La mayoría de estos tienen varias funciones biológicas, incluyendo la
regulación del crecimiento, pero todos son inhibidores de la apoptosis, aunque
con distintos niveles de neuroprotección. Uno de los factores neurotróficos
clásicos estudiados por LaVail et al., BDNF, de hecho ha sido demostrado ser
eficaz en un modelo de rata con glaucoma . Otro interesante agente terapéutico
en el glaucoma es el derivado del epitelio pigmentario (PEDF). Zhou y col.
encontraron que el PEDF es protector de las células ganglionares en el modelo
de ratón DBA/2J con glaucoma. Los niveles reducidos de factor de necrosis
tumoral (TNF), IL-18, y proteína ácida fibrilar glial se encontraron después de
tratamiento con PEDF, y se postuló que PEDF tiene un efecto anti-inflamatorio
en la preservación de las células ganglionares. De manera similar, Ishibashi y
colaboradores (Miyazaki y col.) trataron ratas normales con SIV-hPEDF, y 2
semanas más tarde, las retinas sometidas a estrés transitorio tuvieron hipertensión
ocular. Posteriormente, se ha encontrado que el número de células ganglionares
fue mayor en los ojos tratados. Debido a otras propiedades de la molécula de
PEDF, también se ha sugerido que podría ser útil en el glaucoma neovascular y
que puede proteger de la gliosis . También es eficaz como agente neurotrófico,
la brimonidina, un agente reductor de la PIO. Calkins y
compañeros de trabajo (Lambert y col.) han informado recientemente de que es un
neuroprotector de las células ganglionares "pertinente no sólo en el
cuerpo de la célula, sino en toda la via optica". De manera similar, Dipolo
y col. (Almasieh ) han sugerido que los receptores muscarínicos son buenas
dianas terapéuticas para el glaucoma; con galantamina , se activan los
receptores muscarínicos M1 y M4 ACh. Curiosamente, Bai y col. han informado de
que α2-macroglobulina podría ser un objetivo en la neuroprotección de células
ganglionares, ya que esta aumentada en un modelo animal de glaucoma y es
neurotóxica "mediante la inhibición de la actividad neuroprotectora de NGF
a través de receptores TrkA".
Basándose en la investigación
sobre degeneración de los fotorreceptores, Lincoln ha mostrado ensayos clínicos
sobre el factor neurotrófico ciliar (CNTF) en pacientes con RP y DMAE seca .
Una técnica llamada tecnología de encapsulado de células ofrece CNTF a la
retina. En este sistema, una pequeña cápsula se coloca en el interior del ojo
del paciente. Dentro de la cápsula hay células especiales que producen CNTF. El
CNTF sale de la cápsula y entra en la retina, donde ayuda a proteger las
células fotorreceptoras enfermos.
La mayoría de los agentes
neurotróficos han sido probados para la degeneración de fotorreceptores y
neuropatías similares. Una búsqueda sistemática de la eficacia y seguridad de
todos estos agentes son realizados en modelos preclínicos de glaucoma. Los agentes
neurotróficos usados tales como CNTF y BDNF están en ensayos clínicos de
glaucoma.
2. Daño neurotóxico
Varias sustancias pueden
conducir a la neurodegeneración. Entre ellos el glutamato, el calcio y el óxido
nítrico, y otros radicales libres.
El glutamato es el principal
neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central. La unión al receptor
del glutamato conduce a la entrada de calcio y sodio. El exceso de glutamato,
puede permitir demasiada entrada de calcio en la neurona, y la activación de la
apoptosis. Normalmente, la enzima glutamina sintetasa, que está en las células
de Müller, controla este exceso de glutamato.
El efecto tóxico de
L-glutamato en las células ganglionares ha sido reportado en animales. En 1996,
Dreyer y col. crearon un gran interés sobre la información de glutamato
aumentado en el vítreo de pacientes con glaucoma, y en animales. En una línea
similar, Honkanen no vió ningún aumento en muestras de vítreo obtenidos de
humanos con glaucoma. De hecho, otros han dado pruebas de la invulnerabilidad
de las células ganglionares de la retina ,y que sería la célula amacrina el
sitio principal de la sensibilidad y el daño por el glutamato.
La memantina, un bloqueador
de los canales NMDA, ha demostrado tener un efecto protector en modelos de
ratón y mono con glaucoma. Debido a esto, Allergan (Irvine) ha llevado a cabo
dos ensayos clínicos (están en fase 3) con memantina. Desafortunadamente, el
segundo ensayo no reprodujo los resultados de la primera, y los resultados
mostraron que los pacientes que recibieron una alta dosis de memantina no mejoraron
más que los del grupo placebo. Sin embargo Weinreb y su grupo (Yucel y col.)
informaron de que la memantina protege a las neuronas del geniculado lateral en
un glaucoma experimental de un modelo animal.
Hace una década, hubo una
intensa actividad en el examen de neuroprotectores similares en enfermedades
neurodegenerativas tales como la apoplejía, la epilepsia y la enfermedad de
Parkinson, así como en el glaucoma.
El glutamato elevado conduce
a una mayor afluencia de calcio en las células ganglionares, que en exceso
puede conducir a daño neuronal. Es lógico entonces investigar los bloqueadores
de los canales de calcio, para la neuroprotección en el glaucoma. Flunarizina
(un bloqueador de tipo T) puede proteger neuronas de la retina contra la
isquemia de retina, mientras que la nimodipina (un bloqueador de tipo L) no
protege contra el daño inducido por glutamato en las neuronas del cerebro. No
hay diferencia en la progresión del glaucoma en los pacientes que utilizan
bloqueantes sitémicos de canales de calcio para otros fines.
Con un aumento del calcio,
puede haber un aumento de radicales libres tales como el oxido nitrico (NO).
Sin un electrón libre, NO + puede en realidad ser neuroprotector. Como un
radical libre, sin embargo, el NO produce apoptosis, lo que altera la función
mitocondrial y el ADN . NO también puede reaccionar con el superóxido para
formar la molécula de peroxinitrato, que es muy tóxico.
A la luz del efecto de los
radicales libres, los inhibidores de NO
se han probado en modelos animales preclínicos de glaucoma. Neufeld y
col. han sido los más firmes defensores de la teoría de que el NO contribuye a la
neurotoxicidad en la cabeza del nervio óptico de pacientes con primario de
ángulo abierto. No hubo resultados aceptables.
3. Los antioxidantes
En general, un desequilibrio
entre pro-y antioxidantes puede conducir a daño celular. Por lo tanto, en muchos
tipos de patologías, los antioxidantes son útiles al menos retrasando el daño
celular. En animales, la muerte de células ganglionares se informa de que es
inhibida por antioxidantes, en algunos trabajos. En los seres humanos, un
estudio reciente informa de la relación entre el daño oxidativo del ADN y la
disminución del estado antioxidante "en el humor acuoso y suero de
pacientes con glaucoma ". Sin embargo, un gran estudio prospectivo
epidemiológico mostró poca asociación entre el consumo de antioxidantes y el
riesgo de progresión del glaucoma. Estudios recientes han demostrado que la disfunción
celular que implica estrés oxidativo en las células de la lámina cribosa, se da
en pacientes con glaucoma. Los efectos
incluyen la interrupción de la función mitocondrial. Estos estudios y otras
pruebas indican que el daño oxidativo puede resultar en (o al menos acompañar)
un daño significativo de células ganglionares y conducir a la disfunción
celular y la muerte.
Es evidente que los
antioxidantes pueden ralentizar la progresión de la enfermedad en algunos neuro-patologías,
incluyendo algunos pacientes con DMAE seca en la etapa intermedia. Los ensayos
en curso con antioxidantes como la luteína podría mostrar que ellos también
pueden retrasar la progresión de la
DMAE seca. En RP, dos grupos de investigación dirigida por
Theo van Veen y Peter Campochiaro han demostrado que otros tipos de
antioxidantes (por ejemplo, RetinaComplex van Veen, APO Pharmaceuticals
International BV, Volendam, Holanda) frenan el curso de la degeneración
retiniana en modelos animales con RP . Un pequeño ensayo clínico en España ha
informado recientemente de buen éxito en frenar la degeneración de los
pacientes con RP o DMAE seca usando RetinaComplex. Varios ensayos con antioxidantes
se han completado o están en curso. En el estudio AREDS-2, se prueba la luteína
y la zeaxantina, y con ácidos grasos omega-3 de cadena larga, con la esperanza
de que todos ellos actúan como antioxidantes y así proteger a las células
fotorreceptoras. La suplementación diaria con vitamina B reduce el riesgo de DMAE.
Es probable que todos estos antioxidantes serían eficaces para frenar la muerte de la celula ganglionar.
4. Apoptosis
La apoptosis es el camino por
el que las células "cometen suicidio", en particular las células
enfermas o dañadas. Quigley y col. demostraron que las células ganglionares
mueren por apoptosis en dos modelos animales de glaucoma experimental. En 1997,
McKinnon afirmó que "células de la retina mueren por el mecanismo de apoptosis."
En 1999, Nickells escribió que "el mecanismo de la apoptosis de las
células ganglionares es poco conocido." Más de una década después, esto
sigue siendo cierto. Una gran cantidad de evidencias enlazan el glaucoma a la
apoptosis. Por ejemplo, Huang y col. demostraron, en un modelo de rata, que el aumento
de la PIO llevó a
la activación de la calcineurina fosfatasa en proteínas y la apoptosis de
células ganglionares a través de la desfosforilación de BAD (un miembro
proapoptótico de la familia CL-2) y un aumento del citocromo c citoplasmático.
Es importante destacar que, FK506 (un inhibidor de la calcineurina)
reduce la desfosforilación del BAD y la liberación del citocromo c al tiempo
que aumenta la supervivencia de las células ganglionares. Curiosamente, no hay
evidencia de que las celulas ganglionares maduras tengan una mayor
susceptibilidad a la apoptosis de las células más jóvenes; todo ello debido a
una disminución en la activación de algunas vías que incluyen la supervivencia de
IAP (inhibidores de la apoptosis) y de TRAF (TNF asociados al receptor ).
Finalmente, hay pruebas de la caspasa y la participación de la calpaína en la muerte
de las células ganglionares. Las caspasas son parte del sistema enzimático en
la apoptosis. La inhibición de la calpaína protege a las células ganglionares
en varios paradigmas preclínicos que promueven la muerte célular.
Hay muchos agentes que
inhiben diferentes pasos de la vía apoptótica. Muchos de estos agentes
mencionados anteriormente han demostrado ser útiles en la DMAE seca y en la RP. En el glaucoma, agentes
eficaces incluyen a los inhibidores de la caspasa, tales como nipradilol ( inhibe
la caspasa-3), calpeptin (un inhibidor
de calpaína, específico, que protege a las células ganglionares contra el influjo
del calcio) ; tafluprost, que promueve la viabilidad celular
en RGC-5 cuando están estresadas por el glutamato; y otros.
Una amplia gama de agentes han
demostrado una actividad antiapoptótica, y son candidatos terapéuticos en el
glaucoma. Debido a que la apoptosis está lejos en el camino bioquímico del daño
celular, el uso de inhibidores de apoptosis puede ser menos eficaz en la
restauración de la visión de otros agentes (por ejemplo, antioxidantes).
5. Gliosis
La activación de las células
gliales y su proliferación se ve en las degeneraciones neuronales y podría ser
un factor contribuyente en la muerte de células ganglionares por el glaucoma.
En el modelo de ratón DBA/2J, la gliosis reactiva, no proliferativa se ha
informado que es predominate. Otros, han demostrado que la reactividad de los
astrocitos es un evento temprano en el ratón DBA/2J y que esto juega un papel
en la pérdida de axones en el glaucoma. Del mismo modo, la activación de la
microglia se ha postulado que juega un papel en la pérdida de la función y la
degeneración del nervio óptico. Estas células gliales activadas liberan niveles
anormales de citoquinas (por ejemplo, TNF), así como de especies reactivas de
oxígeno y el NO, que pueden dañar las células ganglionares.
Sobre la base de estos
hallazgos, algunos trabajos han sido publicados (minociclina y PEDF), pero
pienso que son muy densos para este artículo.
En resumen, necesitamos una
mejor comprensión de la causa subyacente del glaucoma, es decir, más
investigación básica.
Debe haber más ensayos
preclínicos con agentes neurotróficos y antioxidantes, que ya se ha demostrado
que protegen las neuronas y las células fotorreceptoras. Es interesante señalar
que incluso se ha sugerido que la erradicación de Helicobacter pylori podría
actuar como neuroprotector en glaucoma. De todo esto, debemos pasar a las
pruebas clínicas con agentes para los cuales ya existe una prueba de eficacia y
seguridad en ensayos preclínicos .
Por último, se debe prestar
más atención a la prevención. Por ejemplo, al principio usaría una terapia
antioxidante para detener la aparición en aquellos con antecedentes familiares
de glaucoma, o para ralentizar o detener la progresión si el proceso de la
enfermedad puede ser detectado en una etapa temprana.
Siento que haya sido un poco
extenso. Hay campos abiertos de investigación al respecto de esta enfermedad de
la papila óptica y de las celulas ganglionares de nuestra retina. Nosotros, nos
guiamos de los valores clínicos habituales y de una detallada tomografia de la
capa de fibras nerviosas, para observar como alguna medidas antioxidantes con
efecto neuroprotector, ayudan a estabilizar el avance del glaucoma. Entre ellas, el resveratrol,
ginkgo biloba, trimetazidina, y otras ( ALA).
